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Fenilalanina ammoniaca liasi ricombinante monodose per via sottocutanea, coniugata con glicole polietilenico in pazienti adulti affetti da fenilchetonuria


La fenilchetonuria è una malattia ereditaria causata da una alterata attività della fenilalanina idrossilasi, l'enzima che converte la fenilalanina in tirosina, con conseguente accumulo di fenilalanina e conseguente disfunzione neurocognitiva.
La fenilalanina ammoniaca liasi ( PAL ) è un enzima procariotico che converte la fenilalanina in ammoniaca e acido trans-cinnamico.

Uno studio ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, le caratteristiche farmacocinetiche e l'efficacia della Fenilalanina ammoniaca liasi ricombinante di Anabaena variabilis ( prodotto in Escherichia coli ), coniugata con Polietilen-glicole ( rAvPAL-PEG ) nel ridurre le concentrazioni di fenilalanina in pazienti adulti affetti da fenilchetonuria.

Nello studio in aperto, di fase 1, multicentrico, singole iniezioni sottocutanee di rAvPAL-PEG sono state somministrate a dosi crescenti ( 0.001, 0.003, 0.010, 0.030 e 0.100 mg/kg ) ad adulti con fenilchetonuria.
I partecipanti a partire da 18 anni di età con concentrazioni di fenilalanina nel sangue di 600 micromol/l o superiori sono stati reclutati tra i pazienti che frequentavano le cliniche per le malattie metaboliche negli Stati Uniti.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità di rAvPAL-PEG.
Gli endpoint secondari erano rappresentati dalle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco e il suo effetto sulle concentrazioni di fenilalanina.
I partecipanti e i medici erano a conoscenza del gruppo di dosaggio assegnato.

Sono stati reclutati 25 partecipanti da 7 Centri nel periodo 2008-2009, con 5 partecipanti assegnati a ciascun gruppo di escalation della dose.
Tutti i partecipanti sono stati inclusi nella popolazione di sicurezza.

Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati reazioni al sito di iniezione e vertigini, che sono risultate auto-limitanti e senza conseguenze.
Due partecipanti hanno manifestato gravi reazioni avverse al Medrossiprogesterone acetato intramuscolare, un farmaco che contiene il glicole polietilenico come eccipiente.
Tre dei 5 partecipanti che avevano assunto la più alta dose di rAvPAL-PEG ( 0.100 mg/kg ) hanno sviluppato un rash cutaneo generalizzato.

Alla fine dello studio, tutti i partecipanti avevano sviluppato anticorpi contro il glicole polietilenico, e alcuni anche contro la Fenilalanina ammoniaca liasi.

Le concentrazioni di farmaco hanno raggiunto il picco circa 89-106 ore dopo la somministrazione della dose più alta.

Il trattamento è sembrato essere efficace nel ridurre la fenilalanina nel sangue in tutti e 5 i partecipanti che hanno ricevuto la dose più elevata ( riduzione media del 54.2% rispetto al basale ), con nadir circa 6 giorni dopo l'iniezione e una correlazione inversa tra le concentrazioni di farmaco e di fenilalanina nel plasma.
La fenilalanina è tornata a concentrazioni quasi basali circa 21 giorni dopo l'iniezione.

La somministrazione sottocutanea di rAvPAL-PEG in una singola dose fino a 0.100 mg/kg è risultata abbastanza sicura e ben tollerata in pazienti adulti affetti da fenilchetonuria.
Alla dose massima testata, rAvPAL-PEG ha ridotto le concentrazioni ematiche di fenilalanina.
In vista dello sviluppo di anticorpi contro il glicole polietilenico ( e in alcuni casi contro Fenilalanina ammoniaca liasi ), sono necessari ulteriori studi per valutare l'effetto della somministrazione ripetuta. ( Xagena2014 )

Longo N et al, Lancet 2014;384:37-44

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