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Potente e durevole riduzione dei livelli di colesterolo LDL con Inclisiran, un RNA interferente breve


I risultati di una analisi prespecificata di dati aggregati da tre studi di fase III che stanno valutando la sicurezza e l'efficacia di Inclisiran, un trattamento sperimentale di prima classe per l'iperlipidemia negli adulti, sono stati presentati nel corso del Meeting virtuale ACC.20 / WCC ( American College of Cardiology & World Congress of Cardiology ).

L'analisi aggregata degli studi di fase III ORION-9, -10 e -11 ha mostrato una riduzione potente e duratura dei livelli di colesterolo LDL ( LDL-C ) del 51% quando siRNA ( RNA interferente breve ) è stato utilizzato in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti per oltre 17 mesi di trattamento.

L'analisi prespecificata dei dati aggregati era coerente con i risultati di efficacia e di sicurezza dei singoli risultati delle sperimentazioni di fase III pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

Inoltre, una analisi esplorativa prespecificata riguardante i report di sicurezza di tutti e tre gli studi ha indicato un minor numero di MACE ( eventi avversi cardiaci maggiori ) con Inclisiran rispetto al placebo ( rispettivamente, 7.1%, 9.4% ).
Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità è risultato in genere simile tra i gruppi Inclisiran e placebo.

L'analisi aggregata ha incluso i dati degli studi ORION-9, -10 e -11 di Inclisiran, che sono studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, della durata di 18 mesi che stanno valutando Inclisiran nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote [ ORION-9 ], malattia cardiovascolare aterosclerotica ( ASCVD ) [ ORION-10 ] e ASCVD o equivalenti di rischio ASCVD [ ORION-11 ].
Gli endpoint primari per questi studi erano la variazione percentuale del colesterolo LDL dal basale a 17 mesi e la variazione percentuale aggiustata nel tempo di colesterolo LDL dal basale nel periodo da 3 mesi a 18 mesi.
Gli endpoint primari sono stati raggiunti in tutti e tre gli studi.
Nell'analisi prespecificata di dati aggregati, Inclisiran ha prodotto una riduzione del colesterolo LDL, aggiustata per il placebo, a 17 mesi del 51% e una riduzione percentuale del colesterolo LDL, aggiustata per il tempo tra 3 e 18 mesi, del 51%.
In una analisi di sicurezza esplorativa prespecificata, l'incidenza degli eventi MACE è risultata significativamente più bassa con Inclisiran versus placebo ( 7.1%, 9.4% rispettivamente ); le misure includevano infarto miocardico non-fatale ( 5.2%, 7.8% ), ictus ( 0.9%, 1.0% ), morte per cause cardiovascolari ( 0.9%, 0.8% ) e arresto cardiaco rianimato ( 0.2%, 0.1% ).
Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità è risultato generalmente simile tra i gruppi Inclisiran e placebo.
Non sono state osservate differenze nei risultati avversi tra i gruppi.

Le reazioni avverse più comuni riportate ( maggiore o uguale al 3% dei pazienti trattati con Inclisiran e che si verificano più frequentemente rispetto al placebo ) sono state: diabete mellito, ipertensione, rinofaringite, artralgia, mal di schiena, dispnea, bronchite e infezione del tratto respiratorio superiore.
Gli eventi avversi nel sito di iniezione sono stati più frequenti con Inclisiran rispetto a placebo ed erano generalmente lievi.

Inclisiran viene somministrato mediante iniezione sottocutanea con una dose iniziale, poi a 3 mesi e successivamente ogni 6 mesi.
Inclisiran è un siRNA a doppio filamento, coniugato con GalNAc ( N-acetilgalattosamina ) per facilitare l'assorbimento da parte degli epatociti. Negli epatociti, Inclisiran aumenta l'espressione del recettore per il colesterolo LDL sulla superficie cellulare delle cellule epatiche, aumentando così l'assorbimento di colesterolo LDL da parte degli epatociti e abbassando i livelli di colesterolo LDH nella circolazione sanguigna. ( Xagena2020 )

Fonte: Novartis, 2020

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